O njem vemo bolj malo. Še posebej to velja za čas, preden je postal papež. Tudi poročila o tem, koliko časa je kot rimski škof vodil Cerkev, se ne ujemajo. Liber Pontificalis poroča, da se je rodil v Afriki in da je njegovo papeževanje trajalo štiri leta in sedem mesecev. Catalogus Liberianus pa piše, da je vodil Cerkev od 2. julija 311 do 10. ali 11. januarja 314, nekaj manj kakor tri leta.

Čeprav je bila doba njegove službe kratka, pa se ujema s posebno pomembno dobo za Cerkev in rimsko cesarstvo. V teh letih je rimski cesar Konstantin premagal Maksencija in začel novo državno politiko do Cerkve, izraženo v milanskem ediktu iz februarja 313. Po krutem Dioklecijanovem preganjanju v prvem desetletju 4. stoletja je ta odlok dal krščanski veri svobodo. Zdi se, da papež Melkijad pri tem ni igral posebne vloge. Liber Pontificalis o tem nič ne govori, omenja pa njegovo pastoralno dejavnost.

Izdal je dva bogoslužna in disciplinska odloka, s katerim je prepovedal post ob nedeljah in četrtkih, in določil, da se del kruha, imenovanega fermentum (kvas), ki ga posveti škof, razdeli rimskim Cerkvam.

Najvažnejši vidik njegovega papeževanja je povezan z vlogo, ki jo je odigral v rešitvi spora, nastalega znotraj Cerkve v Afriki. Šlo je za vprašanje, kdo bo škof v Kartagini. Izvoljen je bil Cecilijan, skupina pod vodstvom duhovnika Donata pa je temu oporekala. Donat je po afriškem prokonzulu predložil spor cesarju Konstantinu s predlogom, naj bi o njem razsodili škofje v Galiji. Cesar pa je rešitev spora zaupal rimskemu škofu Melkijadu. Ta je izkoristil priložnost in poudaril pomen rimskega sedeža. V palači cesarice Favste v Rimu je sklical sinodo, na katero je poleg nekaterih škofov iz Galije prišlo tudi petnajst škofov iz Italije. Ob sklepu sinode je Melkijad izrekel razsodbo v prid škofa Cecilijana.

Toda sklepa ni mogel izvesti, ker je kmalu po sinodi umrl. Pokopali so ga v Kalistovih katakombah ob znani Apijski cesti.

Donatisti so pozneje papeža Melkijada napadali; zelo dobro ga je branil in hvalil sv. Avguštin, ko je zavračal donatistične zmote.